Конкурс научных работ - 2020 г.

«Фотофизика и фотохимия Комплексов платиновых металлов, перспектичных для использования в фотохимиотерапии»

Е.М. Глебов, С.Г. Матвеева, А.A. Шушаков1, В.П. Гривин, И.П. Поздняков, В.Ф. Плюснин, В.А. Ничипоренко, И.М. Магин

ИХКГ им. В.В. Воеводского СО РАН, Новосибирск

Д.Б. Васильченко, А.В. Задесенец, А.А. Михайлов, Г.А. Костин

ИНХ им. А.В. Николаева СО РАН, Новосибирск

А.А. Мельников, С.В. Чекалин

Институт спектроскопии РАН, Троицк, Москва

В.В. Яньшоле

МТЦ СО РАН, Новосибирск

Д.В. Хантакова, Д.В. Петрова, И.Р. Грин

ИХБФМ СО РАН, Новосибирск

1 В настоящее время – сотрудник Технопарка

 

 

1. Общая формулировка научной проблемы и ее актуальность

 Фотохимиотерапия (ФХТ) представляет собой фотодинамическую терапию (ФДТ) с участием комплексов платиновых металлов. Под действием света биологически инертное соединение переводится в цитотоксичную активную форму. Механизм действия активной формы как правило аналогичен механизму действия наиболее известного лекарства для химиотерапии - цисплатина: необратимое связывание с ДНК, препятствующее транскрипции и репликации.
 Традиционная ФДТ с использованием триплетных сенсибилизаторов требует наличия растворенного кислорода, однако опухолевые ткани часто являются гипоксичными, и ФДТ не работает. ФХТ интересна прежде всего как бескислородная разновидность ФДТ. Развивая ФХТ, исследователи надеются соединить преимущества химиотерапии (высокая цитотоксичность) и ФДТ (селективность и меньшее количество побочных эффектов).
 Для успешного применения ФХТ необходимо детальное знание механизмов фотофизических и фотохимических процессов для целевых соединений. Однако такая информация для вновь синтезированных потенциальных противораковых комплексов как правило отсутствует. Это позволяет нам сформулировать общую задачу: исследование фотофизики и фотохимии противораковых комплексов платиновых металлов на фундаментальном уровне.

 

2. Конкретная решаемая в работе задача и ее значение

 Темой всех работ, представленные в цикле, является фотохимия комплексов платиновых металлов (платины или рутения), обладающих светоиндуцированной цитотоксичностью. Некоторые из этих соединений (диазидные комплексы Pt(IV) [1], нитрозокомплексы Ru(II) [6]) относятся к группе наиболее тестируемых пролекарств для фотохимиотерапии. Во всех случаях нас интересовал механизм фотофизических и фотохимических процессов для конкретного соединения, который до наших работ не был известен.

 

3. Используемый подход, его новизна и оригинальность

 Общий подход лаборатории фотохимии ИХКГ СО РАН к исследованию фотофизики и фотохимии заключается в комплексном использовании линейки времяразрешенных и стационарных методов: от поглощения светового кванта (фемтосекунды) до конечных продуктов (иногда – часы). Конечным результатом является выдвижение механизмов фотоиндуцированных процессов и доказательство их прямыми методами.

 

4. Полученные результаты и их значимость

 1. Исследован механизм первой стадии фотолиза (фотоакватации) диазидных комплексов Pt(IV), относящихся к наиболее перспективным пролекарствам для ФХТ. Фотоакватация представляет собой цепной фотохимический процесс с участием (во временном диапазоне от 100 фс до 100 мс) как минимум пяти интермедиатов Pt(IV) [1].
 2. Подробно (от поглощения светового кванта до регистрации многочисленных конечных продуктов) исследованы фотофизика и фотохимия дииодидных комплексов Pt(IV) [3, 5]. Эти соединения в настоящее время следует рассматривать как модельные ввиду высокой термической цитотоксичности.
 3. Обнаружено двухквантовое фотовосстановление платины при лазерном облучении комплекса цис, транс‑[PtIV(en)(I)2(CH3COO)2] [2]. Это позволяет рассчитывать на применение комплексов платиновых металлов для развития технологий двухквантовой фотодинамической терапии (2PE-PDT).
 4. Для обладающих фотоиндуцированной цитотоксичностью комплексов Ru(II) c ДМСО исследован механизм сверхбыстрой (несколько пикосекунд) фотоакватации / фотоперегруппировки cis,fac-[RuCl2(DMSO)3(H2O)] (1) → trans,cis,cis-[RuCl2(DMSO)2(H2O)2] (2) [4] и многостадийная фотохимия комплекса 2 [7].
 5. Для комплекса [RuNO(β-Pic)2(NO2)2OH], являющегося фотохимическим донором NO, предложен и доказан механизм первичной стадии фотолиза [6], сильно отличающийся от литературных механизмов фотолиза нитрозокомплексов Ru(II).

 Значимость результатов заключается в получении нового знания, позволяющего понимать фотохимию противораковых комплексов платины и рутения.

 

5. Уровень полученных результатов в сравнении с мировым

 Работа по синтезу и применению фотоактивных противораковых комплексов ведется во многих лабораториях мира. Однако механизмы фотопроцессов для таких соединений исследованы слабо. Подход группы ИХКГ к фотофизическим и фотохимическим процессам: от поглощения светового кванта до конечных продуктов, – позволяет получать результаты мирового уровня. Работа поддержана грантом РНФ (№ 18-03-00161); по ее результатам были сделаны устные доклады на ряде престижных международных конференций, в.т.ч.: 22nd and 23rd International Symposia on the Photochemistry and Photophysics of Coordination Compounds (Oxford, UK, 2017 and Hong Kong, China, 2019), 43rd International Conference on Coordination Chemistry (Sendai, Japan, 2018).

 

6. При наличии сторонних соавторов - вклад авторского коллектива

 Вклад авторского коллектива заключается в постановке задач, проведении фотохимических экспериментов и написании статей. Сотрудниками ИХКГ написаны статьи [1-5, 7] и часть статьи [6], касающаяся фотохимии в растворах.
 Комплексы платиновых металлов, использованные в работе, синтезированы и охарактеризованы Д.Б. Васильченко [1-5, 7] при участии А.В. Задесенца [1-5]. Эксперименты по сверхбыстрой кинетической спектроскопии проведены И.П. Поздняковым и А.А. Шушаковым на установке ИСАН (Троицк, Москва) под патронажем А.А. Мельникова и С.В. Чекалина [1, 3-5, 7]. Работа [6] является комплексным исследованием в рамках Интеграционной программы СО РАН, в котором участвовали работники ИНХ (А.А. Михайлов - синтез, фотохимия в твердой фазе, Г.А. Костин - обобщение результатов), ИХКГ (исследование механизма фотолиза в растворах), МТЦ (В.В. Яньшоле – масс-спектрометрия) и ИХБФМ (Д.В. Хантакова, Д.В. Петрова, И.Р. Грин – исследование фотоиндуцированного ингибирования эксцизионной репарации оснований комплексом рутения in vitro).

 

Список работ

1. Shushakov A.A., Pozdnyakov I.P., Grivin V.P., Plyusnin V.F., Vasilchenko D.B., Zadesenets A.V., Melnikov A.A., Chekalin S.V., Glebov E.M. Primary Photochemical Processes for Pt(IV) Diazido Complexes Prospective in Photodynamic Therapy of Tumors. Dalton Trans., 2017, V. 46, № 29, P. 9440-9450. Q1.

Дополнительные материалы.

2. Глебов Е.М., Гривин В.П., Васильченко Д.Б., Задесенец А.В., Плюснин В.Ф. Двухквантовая фотохимия комплекса цис, транс‑[PtIV(en)(I)2(CH3COO)2]. Химия высоких энергий, 2017, Т. 51, № 6, С. 429-435 [Glebov E.M., Grivin V.P., Vasilchenko D.B., Zadesenets A.V., Plyusnin V.F. Two-Quantum Photochemistry of the Complex cis, trans‑[PtIV(en)(I)2(CH3COO)2]. High Energy Chem., 2017, V. 51, № 6, P. 409-414 (Engl. Transl.)]. Q4.

3. Glebov E.M., Pozdnyakov I.P., Vasilchenko D.B., Zadesenets A.V., Melnikov A.A., Magin I.M., Grivin V.P., Chekalin S.V., Plyusnin V.F. Photochemistry of cis,trans-[PtIV(en)(I)2(OH)2] Complex in Aqueous Solutions. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2018, V. 354, P. 78-85. Q2.

4. Matveeva S.G., Shushakov A.A., Pozdnyakov I.P., Grivin V.P., Plyusnin V.F., Vasilchenko D.B., Zadesenets A.V., Melnikov A.A., Chekalin S.V., Glebov E.M. cis,fac-[RuCl2(DMSO)3(H2O)] Complex Exhibits Ultrafast Photochemical Aquation / Rearrangement. Photochem. Photobiol. Sci., 2018, V. 17, № 9, P. 1222-1228. Q2.

5. Глебов Е.М., Поздняков И.П., Магин И.М., Гривин В.П., Плюснин В.Ф., Васильченко Д.Б., Задесенец А.В., Мельников А.А., Чекалин С.В. Фотохимия комплекса цис,транс-[PtIV(en)(I)2(CH3COO)2] в водных растворах. Изв. АН Сер. Хим. 2019, № 8, p. 1532-1541 [Glebov E.M., Pozdnyakov I.P., Magin I.M., Grivin V.P., Plyusnin V.F., Vasilchenko D.B., Zadesenets A.V., Melnikov A.A., Chekalin S.V., Photochemistry of cis,trans-[PtIV(en)(I)2(CH3COO)2] Complex in Aqueous Solutions. Russ. Chem. Bull. Int. Edit., 2019, V. 68, № 8, P. 1532-1541]. Q4.

6. Mikhailov A.A., Khantakova D.V., Nichiporenko V.A., Glebov E.M., Grivin V.P., Plyusnin V.F., Yanshole V.V., Petrova D.V., Kostin G.A., Grin I.R. Photoinduced Inhibition of DNA Repair Enzymes and Possible Mechanism of Photochemical Transformations for Ruthenium Nitrosyl Complex [RuNO(β-Pic)2(NO2)2OH]. Metallomics, 2019, V. 11, № 12, P. 1999-2009. Inside front cover. Q2.

Дополнительные материалы.

7. Shushakov A.A., Matveeva S.G., Pozdnyakov I.P., Grivin V.P., Plyusnin V.F., Vasilchenko D.B., Melnikov A.A., Chekalin S.V., Glebov E.M. Mechanistic Study of the trans,cis,cis-[RuCl2(DMSO)2(H2O)2] Complex Photochemistry in Aqueous Solutions. Photochem. Photobiol. Sci., 2020, V. 19, № 9, P. 1222-1229. Q2.

Дополнительные материалы.